Zwanzig Jahre sind vergangen seit den Ereignissen von Diablo II. Von denen, die sich den Herren des Schreckens, des Hasses und der Zerstörung in der Schlacht über das Schicksal Sanktuarios stellten, gibt es nur noch wenige, die genug Kraft besitzen, sich an die Gräuel zu erinnern, welche die drei Großen Übel über die Welt brachten. Und von denen, welche nicht selbst Zeuge der schrecklichen Erlebnisse gewesen sind, glauben die meisten, dass die Geschichten nicht viel mehr als Mythen sind. Aber es regt sich erneut etwas Böses in Tristram und hat womöglich bereits sein erstes Opfer gefunden: Deckard Cain.
Nach der Zerstörung des Weltensteins ist der Norden von Sanctuary in Chaos gestürzt worden, und der Gipfel von Arreat ist zerstört. Tyrael ist vom langen Kampf geschwächt, und seine Rolle im weiteren Verlauf von Diablo 3 ist alles andere als gewiss. Hat die Zerstörung des Weltensteins die Welten aus ihrem Gleichgewicht gebracht und wurde vielleicht sogar Tyrael selbt vom Bösen gefasst?
Ein Feuerstrahl ging vom Himmel herab und beunruhigende Dinge passieren in Sanctuary. Im Mittelpunkt steht wieder die Kathedrale von Tristram, Deckard Cain, der nach den verbliebenen Übel sucht, und Tyrael.